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Restriction cellulaire et immunité innée


Les éléments génétiques mobiles représentent une fraction considérable de notre génome et les mammifères ont développé plusieurs stratégies pour restreindre l’expansion des transposons, rétrotransposons et rétrovirus. Plusieurs facteurs de restriction inhibant la réplication du VIH-1 ont ainsi été identifiés : TRIM5α, Tetherin (BST2), SAMHD1, MX2 et plusieurs membres de la famille des désaminases de cytidines APOBEC3 (A3). Les rétrovirus ont cependant acquis la capacité de contourner ces facteurs de restriction. Certains ont développé des protéines dites auxiliaires dans ce seul but, dont Vif (Viral infectivity factor), Vpu, Nef et Vpx (HIV-2 uniquement) qui contrecarrent respectivement A3, la Tetherin et SAMHD1. La neutralisation des facteurs de restriction cellulaires par les rétrovirus implique très souvent le détournement de la voie de dégradation des protéines cellulaires par le protéasome en réponse à leur poly-ubiquitination.

Mécanisme de la régulation traductionnelle d’APOBEC3G par Vif

Les facteurs de restriction APOBEC3G (APOlipoprotein B mRNA-Editing enzyme Catalytic polypeptide-like 3G ou A3G) et A3F jouent un rôle important dans la réplication du VIH-1. Ces désaminases de cytidines ont une action hypermutatrice lors de la synthèse du brin (-) de l’ADN proviral qui est létale pour le virus. Ces facteurs de restriction ne sont exprimés que dans les cellules dites « non permissives », qui incluent les cellules cibles du VIH-1 dans l’organisme (cellules T CD4+, lignée monocytes/macrophages). En réponse à ce mécanisme de défense, sans doute à l’origine dirigé contre les rétrovirus endogènes, les lentivirus ont co-évolué en exprimant la protéine Vif. A côté de son rôle dans l’assemblage viral (grâce à ses propriétés de chaperon d’ARN), l’action principale de Vif est de contrecarrer l’activité des protéines A3G/3F (Fig.1) :

  • Induction de la dégradation d’A3G/3F par le protéasome (recrutement d’une E3 ubiquitine ligase par Vif).
  • Inhibition de la traduction de l’ARNm d’A3G.

Figure 1 : Représentation schématique des deux modes d’action de Vif sur les protéines APOBEC3G. D’une part, en recrutant le complexe CRL-E3 ligase, Vif permet l’ubiquitination d’APOBEC3G et sa dégradation par le protéasome. D’autre part, en se fixant sur la région 5’ non traduite de l’ARNm d’APOBEC3G, Vif réduit la traduction d’APOBEC3G.

Notre équipe cherche à comprendre les mécanismes de restriction cellulaire et plus précisément l’inhibition traductionnelle d’A3G/A3F par Vif. La compréhension de ces processus est importante d’un point de vue thérapeutique car leur inhibition permettrait une encapsidation accrue des protéines A3G/3F et une baisse importante de l’infectivité virale.