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Traduction chez Plasmodium falciparum


Le but de ce projet est d’étudier les enzymes et les ARN de la machinerie traductionnelle de Plasmodium falciparum avec pour objectif d’augmenter les connaissances fondamentales sur la synthèse protéique du pathogène et de développer à terme de nouvelles stratégies antipaludiques. En effet, en dehors des données génomiques sur Plasmodium, notre compréhension du fonctionnement des aminoacyl-ARNt synthétases et des ARN de transfert du parasite est quasi-inexistante. Les approches que nous proposons de développer examinent également les interactions potentielles entre le parasite et son hôte. Ce projet permettra d’accroître les connaissances fondamentales sur la traduction chez Plasmodium falciparum et chez l’Homme. Il pourra éventuellement aboutir à l’identification de nouvelles cibles pharmaceutiques efficaces contre le paludisme.

Nous étudions les propriétés fonctionnelles et structurales de diverses aminoacyl-ARNt synthétases humaines et plasmodiales choisies pour leurs caractéristiques idiosyncrasiques. L’accès au matériel biologique de Plasmodium (dont les ARNt), l’expression des aminoacyl-ARNt synthétases de parasite dans Escherichia coli et la purification des protéines recombinantes correspondantes constituent des étapes initiales essentielles pour déterminer les propriétés fonctionnelles et structurales des systèmes d’aminoacylation sélectionnés. Nos premiers résultats concernent les systèmes de l’acide aspartique, de l’asparagine et de la tyrosine. D’autres systèmes cytoplasmiques et apicoplastiques sont en cours d’étude.

Un autre volet de ce projet aborde une question clé sur les interactions hôte-pathogène et se concentre sur l’influence des ARNt hôtes sur le cycle de vie de Plasmodium. Nous avons récemment montré qu’une protéine, appelée tRip pour « tRNA import protein », sert de médiateur à l’entrée d’ARNt dans le parasite et que ce mécanisme est crucial pour l’infection. De plus, le gène codant pour tRip est spécifique des parasites apicomplexes, tels que Plasmodium, Toxoplasma et Cryptosporidium. La protéine tRip est localisée dans la membrane à la surface du parasite, avec son domaine de liaison à l’ARNt exposé à l’extérieur. Le but de ce projet est d’approfondir nos connaissances sur la fonction et la structure de ce mécanisme d’importation d’ARNt unique et spécifique à ces parasites afin de comprendre comment les ARNt de l’hôte sont sélectionnés, transportés dans Plasmodium et affectent l’expression des gènes. Nous voulons aboutir à une description fonctionnelle et structurale détaillée de ce nouveau processus d’importation d’ARNt, en déterminant la structure tridimensionnelle de tRip, son mode d’interaction avec les ARNt et la nature de ses éventuels partenaires protéiques intracellulaires. Ce projet, orienté vers la recherche fondamentale, est guidé par des questions biologiques clés dans le domaine de la microbiologie.





Modèle d’organisation de tRip dans la membrane plasmique de Plasmodium falciparum. Le dimère de tRip est ancré dans la bicouche lipidique grâce à une hélice transmembranaire (en violet). Les domaines N-terminaux (en gris) sont à l’intérieur du parasite, alors que les domaines C-terminaux (en vert), capables de reconnaître les ARNt, sont exposés à l’extérieur.







Les principaux résultats conceptuels de ce travail apporteront une nouvelle lumière sur le processus unique d’importation d’ARNt dans Plasmodium. Nous aborderons alors la question fondamentale du développement de nouvelles molécules antipaludiques se basant sur nos résultats biochimiques et structuraux.