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Equipe Immunomodulation & Récepteurs membranaires

Mini TNFs: Ligands synthetiques des TNFR

Les 29 récepteurs de la superfamille du TNF jouent pour la plupart un rôle important dans le développement, le maintien et le fonctionnement du système immunitaire. Les récepteurs de la superfamille du TNF (TNFR) induisent la transduction d'une variété de signaux à l'intérieur de la cellule, comme la prolifération, la différentiation, la survie et la mort.

Alors que la dimerisation est un mécanisme général pour activer les récepteurs aux cytokines, la signalisation par les TNFR en revanche nécessite la formation de complexes de stœchiométrie bien définie avec une symétrie d'ordre 3. Les ligands de la superfamille du TNF se caractérisent par une forte homologie moléculaire et structurale et s'auto-assemblent autour d'un axe de symétrie d'ordre 3 en homotrimères non covalents pour former avec leur(s) récepteur(s) des complexes héxamériques 3:3.

Dans ce contexte nous avons récemment imaginé que de petites molécules multimériques conçues autour d'une symétrie d'ordre trois pourraient lier les trois copies de récepteur de la famille du TNFR dans une géométrie favorable à la signalisation et mimer ainsi les effets biologiques de la protéine effectrice naturelle. Les importants bénéfices thérapeutiques pouvant résulter de l'activation de CD40 (un membre des TNFR) nous ont conduit à développer des mimes de son ligand : la molécule CD40L. Nous avons ainsi montré que des architectures trimériques peptidique contenant un motif de liaison au récepteur CD40, de faible poids moléculaire étaient capables de lier et d'activer le récepteur (apoptose des lymphomes B, activation de la lignée de cellules dendritique (DC) murine D1).

Collaborations:

Pascal Schneider (University of Lausanne, Switzerland) Bernard Vray (ULB, Bruxelles)

Publications représentatives:

A. Bianco, S. Fournel, S. Wieckowski, J. Hoebeke, and G. Guichard Solid-phase synthesis of CD40L mimetics, Org. Biol. Chem. 2006, 4, 1461-1463.

S. Fournel, S. Wieckowski, W. Sun, N. Trouche, H. Dumortier, A. Bianco, O. Chaloin, M. Habib, J.-C. Peter, P. Schneider, B. Vray, R. E. Toes, R. Offringa, C. J. M. Melief, J. Hoebeke, G. Guichard. C3-symmetric peptide scaffolds are functional mimetics of trimeric CD40L. Nature Chem. Biol. 2005 1, 377-382.