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Thématiques Applications biologiques des mimes fonctionnels de CD40L Etude des mécanismes d’action moléculaires des mimes fonctionnels de CD40L |
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Importance de l’oligomérisation de CD40 dans la signalisation et potentialisation des mimes de CD40L par synergie avec d’autres ligands
Tout comme la molécule CD40L soluble, nos mini-CD40Ls ne peuvent pas induire seuls la maturation des cellules B spléniques murines sauf en association avec un anticorps anti-CD40 ou avec des doses non mitogènes d’IL-4. Ces résultats suggèrent i) que l’activation des cellules B nécessite un degré important d’oligomérisation de la molécule CD40 que nos ligands, tout comme CD40L soluble, ne peuvent induire et ii) le signal induit par l’interaction CD40-CD40L peut être amplifié suite aux interactions membranaires d’autres molécules sur la même cellule.
Importance de l’oligomérisation de CD40 dans la signalisation
Les seuils d’activation des différents récepteurs de la superfamille du TNFR ne sont pas identiques en terme de degré d’oligomérisation. On observe en effet une forte dichotomie parmi les récepteurs de la superfamille du TNFR; on distingue ceux qui sont activés par le ligand homotrimérique soluble (la formation d’un complexe hexamerique 3:3 est suffisante) et ceux qui sont uniquement activés par une forme membranaire du ligand homotrimérique (degré d’oligomerisation augmenté). Alors que le TNF, TWEAK, BAFF sont pleinement actifs sous forme soluble, FasL en revanche est essentiellement inactif sous forme soluble (pas d’induction d’apoptose). De la même manière, CD40L homotrimérique est actif sur les cellules B lorsqu’il est membranaire mais inactif sous forme soluble. Ainsi la liaison d’un homotrimère à son récepteur n’est pas toujours suffisante pour induire une signalisation efficace dans la cellule. Toutes ces données montrent l’intérêt de concevoir et d’étudier des molécules à fort potentiel d’oligomerisation de manière à amplifier la différenciation des cellules B.
Potentialisation des mimes de CD40L par synergie avec d’autres ligands
Plusieurs études ont montré que l’activation des cellules dendritiques nécessitait deux signaux, le premier étant fourni par des composants d’origine microbienne via les Toll Like Receptors (TLRs) ou par l’interferon-gamma et le second par les cellules T via CD40L. Toutes ces observations ainsi que nos premiers résultats montrent l’intérêt d’étudier la potentielle synergie entre les mini-CD40Ls et les agonistes des TLR sur l’activation des cellules B. Pour activer les différents TLR, nous utilisons essentiellement des molécules synthétiques déjà caractérisées ou originales (collaboration avec B. Frisch ; Faculté de pharmacie, Strasbourg).
Toutes ces études se font non seulement au niveau cellulaire mais aussi au niveau moléculaire par une étude précise des voies de signalisation mises en jeu. De plus, elles sont réalisées en parallèle sur des cellules murines et des cellules humaines.
In fine, ces études nous permettront de mieux comprendre les mécanismes d’action cellulaires et moléculaires de nos mini-CD40Ls mais aussi de développer de nouveaux « coktails » thérapeutiques.
