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Equipe Immunomodulation & Récepteurs membranaires

Applications biologiques des mimes fonctionnels de CD40L

Activation des cellules dendritiques et effets adjuvants dans des modèles de cancers et de vaccins anti-VIH

Immunothérapie des cancers (financement: ligue contre le cancer, comité du Haut-Rhin)

Le développement d’une immunothérapie des cancers efficace se heurte au problème de la faible immunogènicité des tumeurs. Pour pallier ce problème, plusieurs stratégies ont été adoptées. L’une d’elles consiste à activer les cellules présentatrices de l’antigène majeures que sont les cellules dendritiques, pour qu’elles présentent de manière efficace les antigènes tumoraux aux cellules T cytotoxiques (CTL). Parmi les molécules pouvant servir de système de co-stimulation lors de l’induction d’une réponse CTL, le couple CD40-CD40L a été décrit comme essentiel. Pour activer CD40, nous avons choisi de développer des molécules pouvant mimer de manière fonctionnelle les homotrimères de CD40L (mini-CD40Ls). Ces molécules activent les cellules dendritiques et sont efficaces pour augmenter la réponse immunitaire anti-parasitaire. Ce sont donc de bons candidats en immunothérapie des cancers. L’objectif de cette thématique est d’étudier si les mini-CD40Ls peuvent activent la réponse immunitaire anti-tumorale. Pour cela, nous allons évaluer l’efficacité et le mode d’action des mini-CD40Ls dans des modèles murins de tumeurs. Si les résultats sont probants, nous pourrons envisager d’utiliser ces ligands en thérapeutique humaine.

Vaccins anti-VIH (Financement : Agence Nationale de Recherche sur le Sida)

L’objectif de ce projet est d’augmenter l’immunogènicité de préparations vaccinales comprenant des lipopeptides issues de différentes protéines du VIH. Pour cela, différents adjuvants ciblant les cellules dendritiques vont être utilisés seuls ou en association. En plus des mini-CD40L, nous utiliserons des protéines provenant d’adénovirus (Collaboration avec P. Boulanger ; Faculté de médecine Laennec, Lyon) ainsi que des adjuvants lipopeptidiques se fixant aux récepteurs de la famille des Toll Like Receptor (TLR ; Collaboration avec B. Frisch ; Faculté de pharmacie, Strasbourg).

Immunothérapie du lupus Erythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie autoimmune systémique qui touche essentiellement les femmes jeunes. Il se caractérise par des atteintes cutanées, rénales, cardiaques et neurologiques. Comme toute maladie autoimmune, il est la conséquence de la rupture de la tolérance au soi. Parmi les causes de cette rupture, un excès de co-stimulation des lymphocytes B et T a été décrit dans le LED. Parmi ces molécules de co-stimulation, plusieurs membres de la famille du TNF (« Tumor Necrosis Factor ») semblent impliqués, dont CD40L. De nombreux travaux ont montré des anomalies de ces molécules dans le LED : i) une expression ectopique sur les cellules B de CD40L dans des modèles murins de lupus et ii) une augmentation de la durée et du niveau d’expression de CD40L sur les lymphocytes T des patients. Le rôle central de l’interaction CD40-CD40L dans le développement du lupus a été démontré par l’utilisation dans des modèles murins d’anticorps anti-CD40L, qui inhibent l’interaction CD40-CD40L et ainsi augmentent la survie des souris. Au vue de ces résultats, la molécule CD40 représentent une cible privilégiée pour moduler la réponse autoimmune dans le LED. Par exemple, des résultats prometteurs ont été obtenus dans des essais cliniques utilisant un anti-CD40L mais de nombreux effets secondaires ont été observés.

Nous proposons d’étudier l’effet des mini-CD40Ls sur le développement de la maladie lupique dans différents modèles murins de lupus. Des résultats préliminaires montrent que l’injection de mini-CD40Ls à des souris pré-lupiques retardent le développement des symptômes et augmentent la durée de vie des souris. Nous proposons de poursuivre cette étude de manière à optimiser l’effet bénéfique de nos ligands. Les cellules cibles de nos molécules dans la souris lupique pourraient être les lymphocytes B autoréactifs ou les cellules dendritiques dont la maturation est perturbée chez les souris lupiques. Par leurs effets biologiques contrastés (différentes molécules produisant différents effets biologiques), les mini-CD40Ls représentent des sondes intéressantes pour disséquer les mécanismes de l’immunomodulation dans le lupus.